東北大学 大学院農学研究科 応用生命科学専攻



オキシトシンとオキシトシン受容体

背 景

 神経ペプチドホルモンのオキシトシン(OXT)は、ヒトやマウスでは脳視床下部の室傍核(paraventricular nuclei )、及び視交叉上 (supraoptic nuclei)と言われる領域にある、主に大細胞性神経細胞(mgnocellular neuron)で合成される、たった9つのアミノ酸からなるペプチドホルモンです。

このオキシトシンに関しては、子宮強直性をもたらす活性や乳汁射出活性について、なんと1800年代終期から1900年代初頭にかけて既に報告が見られます。またoxytocinという名称ですが、その強力な子宮筋収斂作用ゆえ、"quick birth"を意味するものとして命名されました。

また、オキシトシンは1953年には動物のペプチドホルモンとして初めて構造が明らかにされ、まもなく初めての化学合成もされるなど、研究の歴史においては大変"古い"ホルモンです。

 このオキシトシンは一方、脊椎動物に広く保存されているメソトシンやバソプレシン(AVP)などとも近縁で、9アミノ酸ホルモンという通称を持つこのペプチドホルモンのファミリーはサメや貝類、タコ、昆虫やミミズにいたるまで保存されている、進化的にもまた大変"古い"ホルモンと言えます。

さて、脳内で合成されたオキシトシンは、下垂体後葉に輸送され、様々な刺激、例えば赤ちゃんが母親のお乳に吸い付く刺激や、分娩の刺激、或いは様々なストレス刺激に応じて血液中に分泌されます。この血中に分泌されたオキシトシンの機能としては、分娩時の子宮平滑筋の収縮と分娩の誘起、乳腺からの乳汁分泌や生殖腺への制御作用などが知られていました。

一方、脳内に直接分泌(投射)されたオキシトシンは、オキシトシン受容体を発現するニューロンに働きかけます。この結果、様々な生理作用、動物の生殖行動などの生殖社会行などの制御作用を果たす可能性のあることが、オキシトシンや拮抗阻害剤などを用いた研究から明らかになってきています。




われわれのアプローチと結果

我々は、こうしたオキシトシンの生体に於ける役割を”Loss of Function”の手法により明らかにするため、初めてオキシトシン遺伝子欠損マウス(oxt-/-)を作製し解析を行いました。この結果、オキシトシンKOマウスは乳汁射出にのみ異常を来し、他の生殖機能、排卵、分娩等に関しては全く異常を見せませんでした(1)。

その後、Thomas Inselらのグループはこのoxt-/-マウスで社会行動に分類される認知能”Social Recognition”能力が低下し、他のマウス個体に対する個体識認能力が低下していること=Social Amnesia(社会的健忘症)を見出しました(2)。

このように、進化的にも古く、又研究の歴史も大変古いオキシトシンですが、このオキシトシン・受容体系が脳内での発現領域や強度、オキシトシン受容体ニューロンの投射先から始まるシグナルネットワークが、家族、夫婦の絆(きずな)、仲間同士の”信頼・信用”など、広く”社会行動”と分類される行動を制御すると言う命題は、極めて今日的であるとともに、又新しい研究領域の創造に繋がり始めています。

そしてこの遺伝子変異と社会行動の異常、という研究領域には、我々農学・基礎生物学領域の人間はおろか、世界的には精神医学領域や生理学領域、そして心理学領域の研究者までが興味を持って研究に参加しつつあり、これからの発展が大変期待される領域と思います。

さて、受容体とリガンドの対応関係を明らかにして、分娩催起の分子・遺伝子メカニズムなどを個体レベルで解明する一方、オキシトシン・オキシトシン受容体系が動物個体、そしてヒトと人間社会に於いて果たしている役割を明らかするため、その研究モデル動物作製を目指して、我々はオキシトシン受容体遺伝子欠損 (oxtr-/-)マウスを作製しました。

この結果得られたオキシトシン受容体遺伝子欠損マウス(oxtr-/-)は、様々な症状・異常を見せ、オキシトシン・受容体系が個体やその組織のみならず、動物個体の集合体=社会における個体行動の制御にまで及ぶ興味深い役割を担うことを明らかにしつつあります(3)。その一部を以下に御紹介しましょう。

まず、オキシトシン系が果たすと言われていた生殖における機能についてどのような異常が見られたのでしょうか?

○生殖機能障害: 受容体欠損のoxtr-/-マウスはホルモン欠損のoxt-/-マウスと同様、乳汁分泌は行えず、OXT/OXTR系がともに乳汁射出に必須である事が明らかになりました。

一方受容体KOマウスはホルモンKOマウスと同様、分娩には異常が無く、オキシトシン系の哺乳動物分娩に於ける役割についてはかえって謎が深まりました(3)。  

現在、分娩を支える分子、遺伝子基盤について、他の分娩関連遺伝子欠損マウスをも利用した、総合的な研究を進めています(4,5,6,11)。


又、このoxtr-/-マウス作製研究がきかっけになり、子宮平滑筋の収縮様式・制御におけるオキシトシン受容体の役割に関しての生理学的な研究も、大変前進しました。(4,5,6,11)

  次に、オキシトシン受容体欠損マウスの異常から明らかになった、オキシトシン系が果たしている”社会行動”における役割についてついて説明しましょう。

○社会行動障害:攻撃性の上昇
 受容体欠損のoxtr-/-雄マウスでは、他の雄個体に対して通常より高い攻撃行動を見せました。一方、ホルモン欠損のoxt-/-雄マウスでは攻撃性は高まらず、野生型と同じでした。研究の進展により、受容体欠損で見られた攻撃行動の増強は、胎児期にそのオキシトシン受容体が母性OXTに曝されることで抑制されている事が判り、母胎環境が動物個体の生後の"性格"に大きく影響する1例となりました。(3)

○母子関係異常
  Retrieving行動(子供を巣に連れ帰る行動)(動画)とCrouching over行動(子供に覆い被さる行動)(動画)について、野生型のマウスと受容体欠損oxtr-/-雌マウスの子育て行動を調べてみました。この結果、受容体欠損のoxtr-/- 雌マウスではその子育て能力が障害されていること、この障害は雄の攻撃性とは異なり、OXTR遺伝子の有無にのみ依存していることなどが判りました。また、同雄新生児マウスは母親を呼ぶ発声と考えられる超音波音声発生(Ultrasonnic vocalizations)の頻度の著しい減少を見せ、これに反しその行動量(Locomotor activity)は増大する症状(多動)を見せました(3)。

○個体認識能低下 リガンドのオキシトシン遺伝子欠損マウスと同様、社会的健忘症;Social recognition能の低下症状が観察されました(3)。

 また、世界で初めて作られたオキシトシン受容体欠損マウスにより、オキシトシン系が動物個体において持つ新しい機能も明らかになりました。受容体欠損の oxtr-/-雌マウスは、生殖や行動に関する異常以外に、組織形態や生理学的な異常を見せたのです。これについては現在研究が進展中ですが、機会を改めて御紹介致しましょう。

○オキシトシン遺伝子欠損での体温調節能異常  リガンドのオキシトシン遺伝子欠損マウスは。低温(5℃)に暴露した場合、野生型のマウスよりも急速に体温が低下すること、つまり体温調節能に異常を期待していることが我々の研究により初めて明らかになりました(10)。情緒の状態が体温に影響することは誰もが経験するところですが、ここにもオキシトシンが関わっている可能性があるのです。

下垂体後葉ホルモンの最新の報告
 最後に、我々の研究と大変関連の深い分野で最近相次いで報告されている、下垂体後葉ホルモン(オキシトシンとバソプレッシン)系に関する他グループの興味深い報告についても簡単に御紹介致しましょう。

○人間相互間の信頼とオキシトシン
 2005年Nature誌に「オキシトシンが人相互間の信用・信頼を醸成する」と言う興味深い研究報告がされました(7)。

○子供の家庭環境と尿中の下垂体後葉ホルモン濃度
 2005年末には、孤児院等で面倒を見る人(care giver)に恵まれないケースに比べ、実親や養母などのcare giverに恵まれた場合、小児の尿中下垂体後葉ホルモン量が有意に上昇すると言う報告がなされました(8)。

 
○バソプレッシン受容体と夫婦関係?
 アメリカ原産のハタネズミ亜種が"一夫多妻制"をとるか、または"一夫一妻制"を採るかは、その種が持つバソプレッシンの受容体、V1aRの脳内での発現分布の違いによることが見いだされました(9)。バソプレッシンはオキシトシンに極めて近縁の下垂体後葉性ホルモンです。またこの婚姻行動の特性は、ハタネズミの脳内に人為的に遺伝子を補給することで一夫多妻行動から一夫一妻行動へと劇的に変化しました。

 このように、下垂体後葉ホルモンのオキシトシンとその受容体系は、もう一つの同ホルモン、バソプレッシンとその受容体系と共に、旧来から知られていた様々な生理作用に加え、動物個体の個性や個体間互間のコミュニケーションを制御している大変興味深いホルモン系であると考えられ始めています。 

 遺伝子改変マウスの作製と解析という方法が研究方法に加わることで、社会行動制御や自閉症発症とオキシトシンやオキシトシン受容体、バソプレッシン変異の関係を探る研究、下垂体後葉ホルモンとストレス応答に関する研究、或いは下垂体後葉ホルモンの持つ新しい生理作用に関する研究などが今後ますます興味深い展開を見せることでしょう。


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参考文献

Nishimori K., et al. PNAS 93: 11699, (1996)
Ferguson J. et al. Nature Genetics 25: 284, (2000)
Takayanagi,Y. et al., PNAS 102: 16096, (2005)
Kawamata,M.et al., Eur J.Pharmacol. 472: 229, (2003)
Kawamata,M.et al., BBRC,321: 695,(2004)
Kawamata,M.et al., Am J Physiol.Endocrinol.Metab. (in press, 2006)
Kosfeld,M. et al., Nature,435; 673, (2005)
Wismer,A.B., et al., PNAS 102; 17237, (2005)
Miranda M. Lim,M.M., et al., Nature 429; 754, (2004)
Kasahara,Y., et al., Biosci.Biotechnol. Biochem. (2007)
Kawamata,M., et al., Mol.Cell Endocrinol. ( 2007)


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