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創薬化学

創薬化学とは、医薬を創製するための有機化学です。医薬の種(化合物)を化学合成するだけでなく、標的分子と化合物の相互作用の理解、その相互作用を強くする分子設計、設計した化類縁体の化学合成、分子設計の妥当性を解析する構造活性相関、薬らしい振る舞いを付与する化学構造のチューニングなども創薬化学に含まれます。このことから創薬化学は、有機化学に加えて、生物学、物理化学、薬物動態学、計算化学などの理解も必要な学際研究と言えます。
近年、低分子創薬に加えて様々な手法(モダリティ)が注目を浴びています。有機化学を基盤としながらも、タンパク質修飾や中分子など創薬の学際性は広がっています。このようななか、広い視野が益々重要になっていると思われます。

標的タンパク質の寿命を短縮する低分子

酵素ユビキチンリガーゼは、不要になった基質タンパク質と結合してユビキチンを付加することにより、そのタンパク質を分解へ導きます。この生体内のタンパク質分解経路であるユビキチン・プロテアソーム系を活用して標的タンパク質を分解誘導する低分子を、私達(旧所属:東京大学定量生命科学研究所生体有機化学研究分野)は創製しました。即ち、阻害剤が知られていない結合タンパク質であるレチノイン酸結合タンパク質(CRABP)とユビキチンリガーゼの1種IAPの両方に結合する合成低分子が、CRABPの分解誘導作用と、それによる抗がん作用(細胞増殖抑制作用や遊走阻害作用)を示すことを明らかにしました。ところで神経変性疾患は、疾患原因タンパク質の異常凝集により発症し、根治療法が存在しない難病です。私達は、凝集タンパク質に特異的に結合する神経変性疾患診断薬とIAPリガンドの連結低分子を設計・合成しました。その結果、凝集性タンパク質を減少させる低分子を報告し、神経変性疾患に対する創薬手法を提案しました。標的タンパク質の存在量を低分子で減少させる本手法は、タンパク質の機能を制御する従来の創薬手法とは全く異なり、新しい創薬モダリティとして期待されています。
J. Am. Chem Soc. 2010, 132, 5820.
Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 11530

医薬リード化合物の体内動態改善法

医薬品のリード化合物のスクリーニング・類縁体合成において、検討数より質(薬らしい構造・物性)の重要性が提唱されています。なかでも化合物の水溶性は、薬効や経口吸収性などに大きな影響を与えることから、薬らしさの重要な指標です。水溶性も含めた薬らしい物性を獲得するために、創薬の現場では試行錯誤しながらリード化合物の構造を変換していると言えるのではないでしょうか。私達は、分子間相互作用を減弱するべく、ビアリール基オルト位への置換基導入(非平面化)、もしくは分子構造の屈曲化などへ構造変換したリード化合物の類縁体は、リード化合物と比較して水溶性が向上する一般則を見出しました。重要な発見として、構造変換により化合物の脂溶性が増加した例においても、本手法により一般性良く水溶性を向上できました。即ち、一般的には分子のLog Pが低い程水溶性が高いことが知られていましたが、本研究によりこの常識を覆したと言えます。医薬の経口吸収性には高い脂溶性と高い水溶性の相反する性質が同時に求められるため、Log Pを低下させる既存の水溶性向上策では解決できない場面が多いのに対し、本手法はこの矛盾を解決し得ます。
J. Med. Chem. 2011, 54, 1539
The Practice of Medicinal Chemistry (Forth Edition)  p747-765, Academic Press(分担執筆)

ラジカル反応によるチロシン残基の化学修飾

タンパク質と低分子化合物の間に共有結合を形成させる技術(ケミカルラベリング)は、近年盛んに研究されている抗体薬物複合体などのバイオ医薬分野の創薬科学や、タンパク質を基盤としたバイオマテリアル創出に必要不可欠な技術です。タンパク質ケミカルラベリングを達成するには、水中、中性付近pH37℃以下の温度で、迅速に、特定のタンパク質構造と共有結合を形成する反応を開発する必要があります。即ち、通常の有機化学反応開発とは異なるアプローチ・着眼点からの研究が求められます。我々はこれまで特異的な修飾が困難であったタンパク質構造中のチロシン残基をラベル化することに挑戦してきました。高反応性化学種を活用したチロシン残基の特異的かつ効率的な機能化手法、ラジカル反応の局所性を利用したタンパク質の部位特異的機能化法、生物活性物質の標的タンパク質同定法の開発を行っています。
Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 8681
Bioconjugate Chem. 2015, 26, 250
ACS Chem. Biol. 2015, 10, 2633
Chem. Commun. 2017, 53, 4838
Chem. Commun. 2018, 54, 5871
Chem. Commun. 2019, 55, 13275
Bioconjate Chem. 2020, accepted
 
 

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